Главная

Функциональный подход в изучении Т-клеточных рецепторов

О «проблеме» Т-клеточных рецепторов всерьез заговорили после первых экспериментов по изучению ответа лимфоцитов на антиген. Среди данных, полученных в результате этих исследований, наибольший интерес представляют следующие три. Во-первых, неожиданно большой (1—5 %) оказалась доля лимфоцитов, реагирующих на некоторые антигены главного комплекса гистосовместимости (МНС — от англ. major histocompatibility complex) трансплантата. Во-вторых, иммунизация комплексами гаптен — белок вызывала образование антител, специфических к гаптену, независимо от природы белка-носителя, в то время как иммунные лимфоциты обладали иммунологической памятью, специфической к носителю. В-третьих, влияние генов иммунного ответа (или генов Ir), относящихся к главному комплексу гистосовместимости, на количество образующихся антител против гаптенов, сшитых с простыми синтетическими молекулами, зависело от носителя. Решению этой проблемы значительно способствовали следующие обстоятельства. Было осуществлено разделение лимфоцитов на Т- и В-клетки; было обнаружено, что среди В-клеток находятся предшественники клеток, секретирующих антитела, и что В-лимфоциты несут на своей поверхности молекулы иммуноглобулинов в качестве антигенсвязывающих рецепторов, причем специфичность этих рецепторов совпадает со специфичностью секретируемых впоследствии антител. Все это позволило понять второй из трех рассмотренных вопросов: В-клетки являются гаптен-специфическими, в то время как Т-клетки, необходимые для оказания «помощи» секретирующим антитела В- клетками, обнаруживают специфичность к носителю. Однако при этом сразу же возникают два новых вопроса. Первый: если Т-клетки помощники (Т-хелперы) действительно антигенспецифичны, то почему тогда они не узнают детерминант гаптена с такой же легкостью, как и В-клетки в тех же самых системах, преодолевая таким образом «эффект носителя» во вторичном иммунном ответе? Второй вопрос: если Т-клетки не используют молекул иммуноглобулинов в качестве своих рецепторов (иммуноглобулины вообще не обнаруживаются на мембране Т-клеток; см. ниже), существует ли тогда еще одно семейство генов, кодирующих Т-клеточные рецепторы, не уступающее по сложности семейству генов иммуноглобулинов? На эти вопросы до сих пор не получено исчерпывающих ответов.

Идентификация Т-клеток позволила также понять назначение клеток этой популяции лимфоцитов, реагирующих с МНС-антигенами в реакциях, протекающих при трансплантации. Таким образом, при изучении узнавания антигена Т-клетками можно столкнуться с дополнительной трудностью: необходимо понять, почему основная часть Т-клеток направлена против чужеродных МНС-антигенов. Более того, собственные МНС-антигены также, по-видимому, существенны для восприимчивости Т- клеток к антигенам, поскольку гены Ir, сцепленные с генами главного комплекса гистосовместимости, очевидно, влияют на способность Т-клеток реагировать на специфические белки и синтетические полипептиды, но не влияют на способность В-клеток реагировать на эти же самые антигены.

Все эти данные, взятые вместе, приводят к привлекательной гипотезе, согласно которой гены I-района кодируют Т-клеточные рецепторы для антигена. Это предположение, хотя и не пользуется популярностью, тем не менее в настоящее время не полностью отвергнуто, особенно в отношении генов I-J-субрайона.

Эти исследования привели к необходимости вновь исследовать специфичность Т-клеток к антигену. Хотя наличие у Т-лимфоцитов антиген-специфической иммунологической памяти дает основание думать, что Т-клетки проявляют высокую степень специфичности, тем не менее это предположение нуждалось в прямом доказательстве. Многочисленные исследования, большинство из которых проведено на хелперных, пролиферирующих или цитотоксических эффекторных Т-клетках, ясно показали, что Т-клетки узнают чужеродный антиген с очень высокой точностью. Отдельные небольшие изменения в строении гаптенных детерминант оказываются существенными для такого узнавания. Что касается белков-носителей, то Т-клетками могут быть обнаружены даже различия всего лишь по одной аминокислоте. Таким образом, по специфичности узнавания антигена между Т- и В-клетками нет существенной разницы. Более того, подобные исследования показали, что по специфичности к чужеродному или тест-антигену Т-клетки делятся на клоны: все Т-клетки данного клона специфичны только к своему тест-антигену. Из этих данных с достаточной определенностью следует, что рецепторы Т-клеток кодируются «мультигенным семейством», аналогичным семейству генов, кодирующему В-клеточные рецепторы и иммуноглобулины. Следует выяснить, специфично ли данное мультигенное семейство только для Т-клеток или же Т-лимфоциты используют то же самое: семейство генов, что и В-лимфоциты, но сборка Т-клеточных рецепторов идет другим путем, в результате чего получаются полипептиды, различающиеся по антигену (рецепторы с другой антигенной специфичностью).

Эти ранние исследования специфичности Т-клеток зашли в тупик по двум причинам. Во-первых, Т-клетки очень гетерогенны, а во многих экспериментах использовалась, очевидно, смесь субпопуляции Т-клеток. Во-вторых, ответ многих Т-клеток на антиген включает в себя узнавание не только чужеродного антигена, но также и антигенных детерминант собственных МНС-антигенов (в этих исследованиях для обозначения чужеродного антигена используется термин «тест- антиген»). В следующем разделе этой главы мы рассмотрим более детально различия в функции и узнавании разных субпопуляций Т-лимфоцитов. Остальная часть этого раздела посвящена роли МНС в узнавании антигена Т- клетками. При этом в качестве важнейшего примера такого процесса мы рассмотрим узнавание Т- хелперами антигена, презентированного вместе с молекулами, которые кодируются MHC-генами I-района, и ответную пролиферацию этих клеток. Аналогичные исследования, касающиеся цитотоксических клеток-эффекторов, обсуждаются лишь тогда, когда это полезно или необходимо, хотя при этом признается, что молекулы данных клеток, участвующие в узнавании антигена, по своей природе могут значительно отличаться от рецепторов Т-хелперов.

Copyright © 2011-2012